병명: 피부 및 피하 종양, 구강/비강 종양, 수술 후 잔존 종양 등
 

치료명: 전침항암치료 (Electrochemotherapy, ECT)
 

주요 증상: 종양으로 인한 출혈, 궤양, 통증, 국소 부위의 종괴 형성
 

본문 한눈에 보기

✅ 전침항암치료(ECT)는 전기 펄스를 이용해 세포막에 일시적인 구멍을 내는 전기천공법과 항암화학요법을 결합한 치료로, 항암제의 세포 내 유입을 수백 배 이상 증폭시켜 강력한 살상 효과를 나타냅니다.

✅ 전기 펄스가 적용된 종양 부위에만 약물이 집중적으로 작용하므로 전신적인 항암 부작용이 매우 적으며, 종양 혈류를 차단하는 '혈관 차단 효과'를 통해 약물이 종양 내에 오래 머물도록 돕습니다.

✅ 수술이 불가능한 표층 종양의 단독 치료뿐만 아니라 수술 후 미세하게 남은 암세포를 제거하기 위한 보조 요법으로도 유용하며 최근에는 면역 반응을 촉진하는 전신 항암 효과로도 조명을 받고 있습니다.

 

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전침항암치료(Electrochemotherapy, ECT)

 

전침항암치료(Electrochemotherapy, ECT)는 세포막의 전기천공(electroporation)과 항암치료(chemotherapy)를 결합하여 투과성이 낮은 약물이 세포 내부로 이동할 수 있도록 돕는 치료법입니다.

여러 개와 고양이를 대상으로 한 연구에서 기대할만한 결과가 보고되었으며 특정 종양에 대해 수술 전후 보조 치료법 또는 수술이 불가능한 표층 종양의 대체 치료법으로서 ECT가 유효한 치료법으로 제시될 수 있습니다.

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인의에서의 첫 번째 ECT 임상 시험은 1991년에 시행되었으며 2006년에는 표준 치료로 자리 잡았습니다.

반면, 수의학에서 ECT는 1997년 처음 치료법으로 도입되었으며 최근에는 다양한 종양의 국소 조절을 위한 보조 치료법으로서 점점 조명을 받고 있습니다.

 

1.전침항암치료 과정(Electrochemotherapy Process)

 

1.1.전기천공(Electroporation)

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전기천공은 특정 전기 펄스에 세포를 노출시켜 세포막의 투과성을 증가시키고 이를 통해 평소에는 세포막을 통과할 수 없거나 통과하기 어려운 분자들이 세포질로 접근할 수 있도록 하는 과정입니다.

‘전기투과(Electropermeabilization)’라는 용어가 종종 동의어로 사용되지만 전기투과는 더 포괄적인 개념으로서 세포막의 지질 화학적 변화 및 막 단백질 기능 조절을 포함하는 다양한 생물리학적·생화학적 메커니즘을 의미합니다.

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생리학적 조건에서 세포막은 휴지 막전위를 유지하는데 이는 펌프와 이온 채널에 의해 균형을 이루어 세포막의 전위가 안정적으로 유지됩니다.

그러나, 외부 전기장을 세포에 가하면 유도 막전위 차이가 발생하여 그 결과 지질 이중층 내 분자들의 재배열이 일어나 막에 미세한 구멍이 형성됩니다.

전기천공은 적용되는 전기적 매개변수에 따라 달라집니다.

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즉, 세포가 노출되는 전기장의 세기와 지속 시간이 핵심 요소로 작용합니다.

너무 낮은 세기와 지속 시간에서는 세포막 투과성에 감지 가능한 변화가 없는 반면 너무 높은 전기장 세기 또는 너무 긴 지속 시간 이 적용되면 비가역적인 전기천공이 발생해 세포가 열손상을 입어 사멸하게 됩니다.

그러므로 중간 정도의 세기와 지속시간을 유지해서 가역적인 변화를 유도하는 것이 것이 중요합니다.

이는 세포가 전기 펄스에 노출된 후 일시적인 변화를 겪고 원래 상태로 복구될 수 있음을 의미합니다.

이러한 가역적 전기천공은 유전자 전달(gene transfer) 및 약물 전달 향상 목적으로 주로 사용됩니다.

그림1. Electrochemotherapy of tumors as in situ vaccination boosted by immunogene electrotransfer
 

1.2. 전침항암치료에서 사용되는 항암제

ECT에 주로 사용되는 두 가지 주요 항암제는 Bleomycin과 Cisplatin입니다.

Bleomycin은 세포막을 자유롭게 통과하지 못하는 약물로 세포박의 운반 단백질을 이용해야만 세포 내부로 이동이 가능합니다.

정상적인 상태에서는 Bleomycin은 세포 표면에 노출된 운반단백질의 수가 적기 때문에 세포내로 이동이 제한될 수 밖에 없고 흡수된다하더라도 내포작용(endocytosis)으로 인해 세포막에서 제거되기 때문에 세포 독성이 매우 제한적입니다.

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그러나 전기천공을 활용하면 Bleomycin이 세포질로 직접 유입되어 세포독성이 700배에서 많게는 수천배까지 증폭됩니다.

이 약물은 세포 내로 유입된 후 endonuclease로 작용하여 DNA의 단일 가닥(single-strand) 및 이중 가닥(double-strand) 절단을 유도하며 이는 주로 빠르게 증식 중인 세포에 영향을 미칩니다.

Bleomycin은 증식하는 세포를 선택적으로 사멸시키는 특성이 있으며 이는 정상 세포보다 종양 세포에 더 높은 선택성을 나타내는 요인 중 하나입니다.

그림2. Electrochemotherapy in dogs and cats–A review
 

Cisplatin은 투과성이 낮은 약물이며 전기천공을 통해 세포 내 흡수와 축적이 증가함으로써 세포독성이 최대 80배까지 증가할 수 있습니다.

하지만 Bleomycin과 비교하면 Cisplatin의 세포 내 유입 증가는 상대적으로 낮습니다.

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전침항암치료는 항암제의 세포 내 흡수를 증가 시키며 세포막의 투과성이 회복된 이후에도 약물이 세포 내부에 남아 있어 항암 효과를 극대화합니다.

또한 전기 펄스가 적용된 조직에서만 작용하기 때문에 기존 항암요법보다 전신 부작용이 적다는 것이 장점입니다.

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1.3 . 전침항암치료의 혈관 차단 효과 및 면역 반응

 

ECT는 단순히 세포막의 전기천공을 유도하는 것뿐만 아니라, 항혈관 효과와 면역 반응을 촉진하는 역할도 수행합니다.

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1)혈관 차단 효과(Vascular Lock)

ECT는 종양 혈류를 약 80% 감소시키는 혈관 수축 효과를 유발하는데 이 현상을 혈관 차단(vascular lock)이라고 합니다.

혈관 차단 효과로 인해 약물이 전기천공된 영역 내에 머물면서 종양 세포가 약물을 보다 오랫동안 흡수할 수 있게 됩니다.

또한, ECT는 즉각적인 혈관 기능 이상을 초래하여 혈관 내피 세포의 세포골격이 손상되고 세포 부종이 발생하여 종양 세포 및 혈관 내피 세포의 사멸을 유도합니다.

이러한 국소적인 혈류 감소와 산소 공급 저하는 저산소증을 유발하며 결국 광범위한 종양 세포 괴사를 초래합니다.

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2)면역 반응과의 관계

전침항암치료 이후 면역 반응의 활성화는 잔존 종양세포 제거에 중요한 역할을 합니다.

종양세포는 heterogenecity하므로 전기천공이 제대로 일어나지 않거나 항암제가 종양내로 충분히 유입되지 않을 경우 일부 세포는 살아남을 가능성이 있습니다.

지만 방사선 치료와 마찬가지로 잔존 종양 세포의 수가 일정 수준 이하로 감소하면 면역반응에 의해 제거될 가능성이 높아집니다.

이러한 면역 활성화는 면역원성 분자의 노출과 종양관련항원(tumor-associated antigens)이 방출되어 면역원성 세포 사멸(immunogenic cell death)을 활성화하여 전신적인 항암 면역 반응이 촉진된 결과로 나타날 수 있습니다.

여러 연구에 따르면 면역 결핍 개체에서는 ECT 치료 후 치료 성공률이 면역 정상 개체보다 유의미하게 낮은 것으로 보고되었습니다.

이는 ECT가 단순한 국소 치료뿐만 아니라 전신적인 항암 면역 반응을 유도할 가능성이 있음을 시사합니다.

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2. 전침항암치료 프로토콜
 

2.1. 적응증

전극이 물리적으로 접근가능한 육안으로 보이는 종양에 대한 치료 옵션으로 가장 많이 사용되며 수술, 화학요법 또는 방사선 치료와 함께 신보조요법(neoadjuvant), 보조요법(adjuvant) 또는 동시 치료로 사용될 수 있습니다.

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1) 피부 또는 피하 종양 (원발성 또는 전이성) : 조직학적 유형과 관계없이, 해당 종양이 첫 번째 치료 방법으로 만족스러운 치료가 불가능한 경우

2) 출혈, 궤양, 또는 통증으로 삶의 질이 저하되는 원발성 또는 전이성 종양

3) 구강 또는 비강 종양 : 단독 치료로 사용되거나 수술과 병행하여 시행

4) 불완전하게 절제된 종양 : 수술 흉터, 피부판(skin flaps) 및 기타 수술적 복원 부위를 포함하여, 안전한 절제 경계를 확장하기 위한 목적으로 사용

5) 전극이 접근 가능한 표재성 또는 수술적 접근이 가능한 원발성 또는 전이성 종양에서 종양 부담을 줄이기 위한 목적

a. 항암치료중인 환자에서, 반응이 좋지 않은 병변을 치료하기 위한 목적

b. 크기가 큰 종양의 경우 무재발 생존기간의 개선 목적으로 수술 전 치료(neoadjuvant)

c. 치료옵션이 없는 환자의 삶의 질 개선을 위한 완화치료 목적

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2.2. 치료 전 고려사항

수의학에서 ECT를 시행할 때, 반드시 진정 또는 전신마취하에 진행되어야 합니다.

치료 전 필수 검사로는 환자의 마취 위험도 평가가 포함되어야 합니다.

또한 반드시 전침항암이 지시되는 병변은 조직학적으로 진단이 선행되어야 하며 x-ray, 복부초음파, CT, MRI와 같은 영상검사를 통해 종양의 병기학적 평가(oncological staging)가 이루어져야합니다.

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항암제는 정맥 투여 또는 종양내 국소 투여가 가능합니다.

Bleomycin은 정맥 내(IV) 또는 종양 내/병변 내(IL)로 투여할 수 있는 반면 Cisplatin은 정맥 투여 시 효과 증가가 제한적이기 때문에 오직 병변 내(IL) 투여만 가능합니다.

또한, Cisplatin은 고양이에서 심각한 독성을 유발할 수 있어 고양이에게 정맥 투여는 금기 사항입니다.

Bleomycin은 정맥 투여시 누적 용량 이상이 될 경우 폐 섬유화를 유발할 수 있습니다.

개의 경우 최대 누적 용량은 200,000 IU/m²로 권장되며, 고양이의 경우 아직 정확한 권장 누적 용량이 확립되지 않았습니다.

일반적인 치료 시 1회 용량은 15,000~20,000 IU/m²입니다.

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ECT 치료 후 부종 및 통증을 유발할 수 있으므로 적절한 통증관리 또한 필수적입니다.

 

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2.3. 전침항암치료

화학요법 약물을 정맥 투여한 후 5~8분이 지나면 전기 펄스를 적용할 수 있습니다.

동물에서의 약물 약동학에 대한 명확한 데이터는 부족하지만 Bleomycin을 정맥 투여한 후 전기 펄스 적용 시간을 최대 40분까지 연장할 수 있으며 특히 나이가 많은 환자나 신장 기능이 저하된 환자의 경우 이 시간이 더 길어질 수 있습니다.

반면, 병변 내(IL) 투여의 경우 1분 이내에 전기 펄스를 적용해야 합니다.

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ECT에서 사용되는 전극은 바늘형(needle electrodes)과 판형(plate electrodes) 두 가지가 있으며, 종양 결절의 깊이와 목표 조직에 따라 적절한 전극을 선택해야 합니다.

전극과 피부 사이의 접촉을 개선하기 위해 전도성 겔이 사용됩니다.

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전기천공 프로토콜은 전기 펄스의 형태, 전압, 주파수, 펄스 간 간격 등 여러 요소에 따라 달라질 수 있습니다.

ECT의 표준으로 인정되는 pulse parameters는 8 monopolar square-wave pulses of 100 µs, 사용되는 전극에 따라 1,000–1,300V/cm의 전압, 1–5,000Hz의 주파수로 설정할 수 있습니다.

그림3.. Veterinary Guidelines for Electrochemotherapy of Superficial Tumors
 

2.4. 치료 후 관리

치료 전후 예방적으로 항생제를 투약합니다.

치료된 조직의 염증반응으로 통증이 발생할 수 있으므로 NSAIDs를 일반적으로 사용하나 병변이 큰 경우 보다 효과적인 통증관리를 위해 opioids를 병용할 수 있습니다.

치료부위가 코, 혀, 눈꺼풀, 후두 근처인 경우 부종에 의한 합병증을 예방하기 위해 초기 48시간 동안은 corticosteroid를 사용하는 것이 권장됩니다.

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치료 후 며칠 동안 삼출물이 발생할 수 있으나 대부분 특별한 드레싱이 필요하지는 않습니다. 엘리자베스 칼라를 사용하여 환부를 핥지 않도록 방지해야합니다.

 

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2.5. 후속관리 및 재치료

ECT는 종양 크기가 큰 경우 단독 치료법으로 활용될 수 있으며, 완전 관해(Complete Response, CR) 또는 부분 관해(Partial Response, PR)를 달성할 때까지 반복적으로 시행할 수 있습니다.

최대 치료 효과는 6~8주 후에 나타나지만 경우에 따라 더 오랜 시간이 소요될 수 있습니다.

병변의 크기에 따라 재치료 및 추적 관찰이 개별적으로 계획되며, 치료 간격은 4주로 권장됩니다.

그러나 수술 후 보조 치료(adjuvant setting)로 ECT를 사용하는 경우 측정 가능한 반응이 없으므로 일반적으로 2주 간격으로 총 2회 치료가 권장됩니다.

종양이 계속 줄어든다면 더 이상의 치료 세션은 필요하지 않습니다.

이미 치료된 세포를 다시 치료하는 것은 효과가 없고 오히려 조직 괴사를 유발할 수 있기 때문입니다.

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그림4. Veterinary Guidelines for Electrochemotherapy of Superficial Tumors

3. 전침항암치료의 효과
 

ECT에 관해 여러 종양 유형에서 긍정적인 결과가 보고되었습니다.

대부분의 연구에서는 ECT가 육안으로 보이는 종양] 대한 치료 옵션으로 가장 많이 사용되었으며, 수술 후 보조 치료(adjuvant therapy)로도 활용되고 있습니다.

ECT의 효과는 종양 크기에 따라 달라지며, 2cm³ 이하의 작은 종양이 더 높은 반응률을 보입니다.

 

3. 전침항암치료의 효과

ECT에 관해 여러 종양 유형에서 긍정적인 결과가 보고되었습니다.

대부분의 연구에서는 ECT가 육안으로 보이는 종양] 대한 치료 옵션으로 가장 많이 사용되었으며, 수술 후 보조 치료(adjuvant therapy)로도 활용되고 있습니다.

ECT의 효과는 종양 크기에 따라 달라지며, 2cm³ 이하의 작은 종양이 더 높은 반응률을 보입니다.

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ECT는 정상 세포 및 주변 조직을 보존하면서 종양 세포만을 선택적으로 파괴하기 때문에 전신 부작용이 적으며, 안전성이 높습니다. 이러한 특성으로 인해 수술이나 방사선 치료를 적용하기 어려운 경우, 대체 치료 옵션으로 고려할 수 있습니다.

4. 전침항암치료의 전망

전침항암치료는 약물과 전기 펄스를 결합한 종양 치료법으로 국소 종양 조절 효과가 최대 80%에 달할 정도로 높은 치료 잠재력을 보이고 있습니다.

그러나 원거리 전이에는 뚜렷한 영향을 미치지 못하는 한계가 있습니다.

전침항암치료의 전신적인 항종양 효과를 증진시키기 위한 방안으로 면역조절 효과를 가진 유전자의 전기전달(Immunogene Electrotransfer, GET)을 보조 치료로 활용할 수 있습니다.

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종양 주변 조직에 GET를 실시할 경우 국소적인 효과뿐만 아니라 원거리 전이에도 영향을 미치는 abscopal effect를 유도해 국소 재발 및 전이를 예방할 수 있을 것으로 기대됩니다.

수의학에서도 일부 종양(구강 흑색종, 비만세포종)에서 전침항암치료와 더불어 IL-12 gene electrotransfer를 병용치료한 사례가 보고되었으며 이를 통해 면역항암치료의 가능성을 제시합니다.

 

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